UDK: 61+061.231=862=20
Maked med pregled 2001; 55(Suplement 47):39-47

CODEN: MKMPA3

ISSN 0025-1097
Maked med pregled 2001; 55(Supplement 47):39-47

 

Tpo1 inducira^kiot adjuvans MPL® bezbedno go reducira brojot na inekcii potrebni za desenzibilizacija na licata so polenski alergii

 

Karl J. Drahenber, Bencard Allergie GmbH, Germanija; Alan Viler, Allergy Therapeutics Ltd,V. Britanija; Fridrih Horak, Allergie-Zentrum,Avstrija

 

A Tpo1 Inducing Adjuvant, MPL®, Reduces Safely the Number of Injections Required to Desensitise Pollen Allergics

 

Karl J Drachenberg,Germany, Bencard Allergie GmbH,, Germany; Alan W Wheeler,Allergy Therapeutics Ltd, United Kingdom; Friedrich Horak,Allergie-Zentrum, Austria

 

 

Karl Jirgen Drahenberg e roden na 9 noemvri 1950 godina. Vo 1969 godina se zapi{al na univerzitetot vo Karlsrue. Vo 1976 godina se zapi{al na medicinski fakultet na univerzitetot vo Ulm. Vo 1985 godina dobil lekarska licenca. Od 1985 do 1990 godina raboti kako medicinski sovetnik vo Beecham/SmithKline Beecham.

Od 1991 do 07/1998 godina raboti kako odgovoren za medicinski problemi vo Bencard oddelot pri SmithKline Beecham. Od 07/1998 godina e internacionalen medicinski direktor vo Bencard Allergie GmbH and Allergy Therapeutics Ltd. Objavil brojni trudovi, a ~len e na Evropskata akademija za alergologija i klini~ka imunologija.

 

 

 

 

 

 

IZVADOK

Novata dobro tolerirana alergiska vakcina, koja inkorporira Tpo1 inducira~ki adjuvans, se poka`a deka e efikasna po samo 4 injekcii. Ovoj pristap ja potkrepuva po{irokata upotreba na imunoterapijata za tretman na alergiite. Principot se primenuva i za terapija na alergii kon drugi poleni i mikrokrle`i.

Klu~ni zborovi: mnofosforillipid; desenzibilizacija; polenska alergija.

 

Summary

A new well-tolerated allergy vaccine incorporating a Tpo1-inducing adjuvant was shown to be efficacious after only four injections. This approach supports the use of immunotherapy more widely in the treatment of allergy. The principle is being extended to treat allergy to other pollens and to dust mites.

key words: adjuvant MPI; desenzitiazation; pollen allergy.

 

 

Terapevtskata alergiska vakcinacija za lekuvawe na respiratorni alergii ponekoga{ so rezerva se primenuva, poradi pretpostaveniot nedostatok na efikasnost i potencijalnite nesakani efekti. Dobro vodenata alergiska vakcinacija od mnogu alergolozi se smeta za superiorna vo odnos na simptomatskiot tretman kaj soodvetno dijagnosticiranite slu~ai, bidej}i go modificira samiot proces na bolesta (1). Imunoterapijata se primenuva vo mnogu zemji, a samo malku seriozni reakcii bea prijaveni kako rezultat na podobruvaweto na standardizacijata na produktite i obukata za nivna upotreba.

 

 

Mehanizam

 

Mehanizmot na imuniterapijata ne e sosema jasen. Porane{nite ispituvawa bea fokusirani na cirkulira~kite antitela, a ponovite studii se fokusiraat na modulacija na Il4 i IFN-gama od alergen specifi~nite T-kletki. Pri alergiskite zaboluvawa postoi zasilen Tpo2 citokinski odgovor kon alergenite. Mehanizam najverojatno odgovoren za uspe{na alergiska vakcinacija e prekop~uvaweto na citokinskite profili na alergen specifi~nite T-kletki od pove}e Tpo2 kon pove}e Tpo1 profil, koe vodi do namaluvawe na reakcijata na docnata faza i pridru`nata inflamacija kako i vo kraen slu~aj redukcija na IgE antitelata.

Se smeta deka, imunoterapijata go pomestuva citokinskiot odgovor kon alergenot od Tpo2 kon Tpo1 dominanten tip, kako rezultat na direkni efekti na T-kletkite (2).

Vo tekot na specifi~nata imunoterapija se sledat promeni na razli~ni parametri: zgolemuvawe na IgE na po~etokot, a potoa namaluvawe na podolg rok, zgolemuvawe na IgG4, i IgG1, zgolemuvawe na INF gama/IL-4 proporcijata, redukcija na CD 23, redukcija na in vitro stimulacijata na limfocitite, inhibicija na sezonskoto zgolemuvawe na ECP, reducirano osloboduvawe na histamin. Namaluvawe na alergen induciranata FceR2/CD23 ekspresija na B kletkite indicira promeneta citokinska sekreciska {ema na alergen specifi~nite T-limfociti pri imunoterapija (3). Alergenskata imunoterapiaj ja namaluva Il-4 produkcijata na CD4+ kletkite kaj alergi~nite individui (4), a nejzinata efikasnost e rezultat na nivnata modificirana citokinska sekrecija (5).

 

 

Monophosphoryl lipid A

 

Promenata na Tpo1/Tpo2 kleto~nata proporcija mo`e da se dol`i na pridvi`uvawe na Tpo2 kletkite kon mestoto na inekcija, sozdavawe na Tpo1 kletki, smrt na Tpo2 kletkite ili preminuvawe na Tpo2 kletkite kon Tpo1.

Integralno, mo`ni mehanizmi na specifi~nata imunoterapija se: redukcija na Il-4, zgolemuvawe na IFN-gama, zgolemuvawe na Il-10, nereaktivnost na T kletkite, redukcija na CD 23, namaluvawe na histamin i medijatorite i pojava na blokira~ki antitela.

Specifi~nata imunoterapija kako klini~ki efekti dovrduva do redukcija na simptomite i na ko`nata reaktivnost (brza i odlo`ena reakcija), zgolemuvawe na pragot pri specifi~ni provokacioni testovi, namaluvawe na nespecifi~nata bronhijalna reaktivnost. Efektivnosta na SIT sйu{te e predmet na diskusija, no izgleda deka zavisi od potentnosta na alergenskiot materijal, dozata i {emata na aplikacija.

Formulaciite koi sod`at pokratki inekciski protokoli i zasileni bezbednosni i efektivni profili se inducira~ki faktori za pro{iruvawe na nivnata primena. Postojat farmakoekonomski prednosti na imunoterapijata duri i pri dolgotrajni tretmani (6).

Pred izvesno vreme, noviot adjuvans monofosforil lipid A (MPL®)*, pro~isten detoksificiran glikolipid od kleto~nite yidovi na Salmonella minnesota, be{e prika`ano deka ja favorizira Tpo1 kleto~nata indukcija vo predklini~ki (7) i klini~ki ispituvawa (8).

 

 

Na{i istra`uvawa (regulativa i metoda)

 

MPL®, koj e Il-12 induktor, se poka`a deka e dobro toleriran i bezbeden dosega kaj pove}e od 10 000 pacienti pri vakcinacija od nekolku infektivni zaboluvawa i kancer (9). Nie go ispituvavme MPL®, poradi negovite svojstva da ja zajakne efikasnosta na alergiskite vakcini so reducirawe na brojot na inekciite koi se potrebni za efikasen tretman.

Ispituvanata alergiska vakcina inkorporira{e hemiski modificiran treven polenski ekstrakt (alergoid). Alergoidite se pobezbedni za upotreba bidej}i tie reagiraat pomalku so IgE antitelata. No, drugite karakteristiki kako {to e IgG reaktivnosta ne e namalena. Nerastvorliv L-tirozin be{e upotrebuvan kako depo osnova, za da se adsorbira alergoidot i rastvorliviot MPL®. Produktot be{e proizveden vo uslovi revidirani od GMP i be{e kontroliran i standardiziran kako {to nalagaat Bele{kite so preporaki za alergenskite produkti vo EU (CPMP/BWP/243/96) i EP monografijata Producta allergenica.

Obemni toksikolo{ki studii bea izvedeni kako {to nalaga Regulatornata agencija- PEI. Tie ne poka`aa abnormalnosti koi bi go spre~ile nivnoto koristewe vo klini~ki ispituvawa, kako {to e oceneto od toksikolo{kite eksperti. Prvata i vtorata faza na klini~kite studii bea uspe{no kompletirani. Citokinskite profili od izoliranite leukociti bea izmereni posle provokacija so specifi~en alergen samo posle prvite tri inekcii na aktiven produkt so dozi koi se zgolemuvaat. Be{e registrirana reducirana limfocitna transformacija samo kon provokacija so specifi~en treven polenski ekstrakt so redukcija na alergen specifi~nata indukcija na Il4 i Il 13 od T-kletkite i zgolemuvawe na anergi~niot interleukin- Il 10. Ovie promeni bea mnogu ohrabruva~ki i izneneduva~ki vo brzinata na nivniot razvitok.Studiite bea izvedeni vo soglasnost so GMP principite i deklaracijata od Helsinki. Bea obezbedeni i soodvetni eti~ki odobruvawa.

Vo tretata faza vo Germanija i Avstrija be{e izvedena multicentri~na, duplo slepa placebo kontrolirana studija, kaj subjekti alergi~ni na treven polen. Eti~kite komiteti vo Germanija nalagaa 2:1 proporcija na aktiven (vistinski) vo odnos na placebo tretiranite subjekti. Subjektite bea po slu~aen izbor raspredeleni vo aktivna i placebo (2% L-tirozin suspenzija) grupa, so upotreba na soodveten kompjuterski softver za slu~aen izbor. Sedumdeset i ~etiri subjekti (od 81) vo aktivnata grupa i 50 (od 60) vo placebo grupata obezbedija podatoci koi mo`at da se analiziraat spored nezavisen statisti~ar.

Subjektite primija vo nedelni intervali 3 predsezonski potko`ni inekcii na produktot so ja~ina koja se zgolemuva, prosledeni so edna ponatamo{na inekcija so najgolema ja~ina ili placebo. Inektiranite dozi na modificiraniot alergenski ekstrakt bea 300, 800 i 2000 SU (2000 SU sodr`at otprilika ekvivalent na 24 mgr na alergeni od Grupa I). Tie potpolnuvaa dnevni karti~ki vo dnevnik vo tekot na glavnata polenska sezona, bodiraj}i gi simptomite preku standardiziran sistem. Ova vklu~uva{e zabele`uvawe na simptomite za toj den, dali bile- nikakvi (0), blagi (I), umereni (II) ili jaki (III). Jasno napi{ani preporaki bea dadeni za bodiraweto na simptomite. Za da se kontroliraat simptomite bea obezbedeni lekovi- onie koi se upotrebuvaat za kontrola na polenskata treska. Kortikosteroidite i antihistaminici so dolgo deluva~ko dejstvo bea isklu~eni. Bodiraweto za lekovite be{e napraveno vo soglasnost so prethodno odredena {ema.

Za analiziraat podatocite i evaluacijata na rezultatite be{e upotreben Wicoxon-oviot (dvostran) nestratifikuvan test (Tab. 1). Faktot {to be{e upotrebuvano dvostrano testirawe, indicira mnogu golem stepen na sigurnost povrzan so razlikite.

 

 

Rezultati

 

Od tabelarniot prikaz i Sl.1 mo`e da se vidi deka statisti~ki ne postojat razliki vo predtretmanot me|u grupite vo odnos na vozrasta, polot, vozrasta na nastanuvawe na simptomite, tipot na simptomite, drugi senzibilizacii, RAST klasata, senzitivnosta na ko`nite prick testovi kon polen od trevi, medikamentite zemani vo tekot na prethodnata godina i vremeto na boleduvawe kako rezultat na alergija.

 

Tab 1. Klini~ki podatoci od istra`uvaweto

 

E

N

L

M

E/N/L

E/N/L/M

Sign.

level

P=0.003

P=0.016

P=0.29

P=0.29

P=0.003

P=0.013

 

P

V

P

V

P

V

P

V

P

V

P

V

Mean

1.12

0.82

1.46

1.21

0.28

0.22

0.71

0.54

0.95

0.75

0.83

0.65

± SD

0.52

0.58

0.51

0.65

0.49

0.41

0.77

0.71

0.41

0.44

0.47

0.48

Median

1.13

0.71

1.43

1.09

0.22

0

0.34

0.23

0.9

0.65

0.71

0.54

Min

-

Max

0.22- 2.0

0

-

2.0

0.41

-

2.6

0.29

-

2.83

0

-

2.2

0

-

1.9

0

-

2.0

0

-

3.0

0.29

-

2.0

0.12

-

2.0

0.17

-

1.81

0.1

-

2.4

Difference of the medians

       

-28%

-24%

Effect Size

       

-0.48

-0.4

95%

Conf.

Limits

       

0.87

-

0.14

0.77

-

0.04

P= Placebo, V= Verum, E= Eyes, N= Nose, L= Lungs, M= Medications

 

Simptomite vo tekot na polenskata sezona bea signifikantno povisoki vo placebo grupata manifestirani na nosot i o~ite, kako i nivnata kombinacija so belite drobovi. Ne e konstatirana zna~ajna razlika kaj ispitanicite koi imaa samo belodrobni simptomi. Nekolku pacienti stradaa od polenski inducirana astma.

Spored rezultatite od na{ite istra`uvawa zabele`itelno e deka subjektite od placebo grupata statisti~ki pozna~ajno ne zemaa pove}e lekovi za da go kontroliraat povisokoto nivo na simptomi koi se javile. Kombinacijata na medikamentoznata terapija i bodiraweto na simptomite poka`uva deka aktivnata grupa pomina podobro vo tekot na plenskta sezona. Goleminata na efektite se prika`ani na Tab. 1. za dve signifikantno razli~ni merewa. Kako najdobri indikatori za efikasnosta, gi prezentirame ovie kalkulacii za kombiniranoto simptomsko bodirawe i kombinacijata na simptomskite i medikamentoznite bodovi. Zabele`ani bea veli~ini na efekt od 0,40 i 0,48 koi statisti~ki se ozna~uvaat kako umereni do golemi. Kombiniranite bodovi i brojot na polenite kako sredni vrednosti na rezultatite vo nekolku centri, se prika`ani na Sl. 1. Ova dava vizuelna impresija za toa kako dvete grupi pominaa vo tekot na polenskata sezona. Subjektivnata procenka vo tekot na diskusiite me|u istra`uva~ite i subjektite na krajot od polenskata sezona indiciraat deka onie koi bea na aktiven tretman podobro ja podnesoa sezonata.

Sl. 1. Multicentri~na MPL studija na poleni od treva

Pove}e od trikratno zgolemuvawe na specifi~ni IgE kon trevni poleni, be{e inducirano od aktivniot tretman- visoko signifikantno zgolemuvawe vo odnos na placebo grupata. Specifi~nata IgE indukcija i pokraj toa {to ne e zadol`itelno direkno povrzana so efikasnosta se smeta za indikator na potentnosta na alergiska vakcina. IgE antitelata ne bea inducirani od tretmanot, so {to se prevenira sezonski induciranoto golemo poka~uvawe na IgE, {to se gleda vo placebo grupata. Tretmanot be{e dobro toleriran i se javija samo blagi lokalni nesakani dejstva.

 

Zaklu~ok

Vo zaklu~ok na prezentiraniot trud, mo`e da sumira deka, novata dobro tolerirana alergiska vakcina, koja inkorporira Tpo1 inducira~ki adjuvans, se poka`a deka e efikasna po samo 4 inekcii. Ovoj pristap ja potkrepuva po{irokata upotreba na imunoterapijata za tretman na alergiite. Principot se primenuva i za terapija na alergii kon drugi poleni i mikrokrle`i.

 

Literatura

1. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic disease. Allergy 1998; (44), 53.

2. McHugh S.M., Deighton J, Stewart A.G., Lachman PJ, Ewan PW. Bee venom immunotherapy induces a shift in cytokine responses from a Tpo2 to a Tpo1 dominant pattern: comparison of rush and conventional immunitherapy. Clin Exp allergy, 1995; 25 :828-38.

3. Claus M et all. A reduction in allergen-induced FceR2/CD 23 expression on peripheral B cells correlates with successful hyposensitisation in grass pollinosis. J Allergy Clin Immunol 1995;95:77-87.

4. Secrist H, Chelen C, Wen Y, Marshall D, Umetsu D.T. Allergen immunotherapy decreases interleukin 4 production in cD4+ T cells from Allergic Individuals. J. Exp. Med., 1993;178:2123-30.

5. Majopri M, Caminati A, Corradi M, Brianti E, Scarpa S, Pesci A. T-cell cytokine pattern at three time points during specific immunotherapy for mite-sensitive asthma. clin Exp. Allergy, 2000;30:341-347.

6. Schдdlich PK, Brecht JG. Economic Evaluation of Specific Immunotherapy versus Symptomatic Treatment of Allergic Rhinitis in Germany. Pharmacoeconomics 2000; 17: 37-52.

7. Wheeler AW, Ulrich T, Marshall J. Potential Enhancement of the Immunotherapeutic Effect of Allergy Vaccines by a TPO1-inducing Adjuvant, MPL EAACI June 1998 Birmingham UK Abstract: Allergy. 1998, 53, No 43, 213, Suppl.

8. Koutsoukos M, Leroux G, Vandepapliere P, Slaoui M, Pala P. Induction of cell mediated immune responses in man with vaccines against herpes simplex virus based on glycoprotein D. Abstract: 34th ICAAC meeting No. M8, 217.

9. Aguado T, Engers H, Pang T, Pink R. Novel adjuvants in clinical testing November 2-4, 1998, Fondation Merieux, Annecy, France: A meeting sponsored by the World Health Organization.Vaccine 1998, 17, 2321-2328.

 


Copyright (c) 2001 by Macedonian Society of Basic, Clinical Immunology and Allergology.
All rights reserved.
WEB design: Mirko Spiroski, MD, PhD
Optimally viewed with Internet Explorer
Revised: March 5, 2001